雅之雷德-医周商情 第四十六期(10月6日)

简单适用！川大华西发文：靶向肝癌新方法

导读：谷氨酰胺合成酶 （GS） 和精氨酸酶 1 （Arg1） 是广泛使用的病理标志物，用于区分肝细胞癌 （HCC） 和肝内胆管癌;然而，它们在肝细胞癌中的临床意义尚不清楚。

近日，四川大学华西医院研究团队在《Chinese Medical Journal》上发表题为“Glutamine synthetase-negative hepatocellular carcinoma has better prognosis and response to sorafenib treatment after hepatectomy”的研究论文，研究发现GS−肝细胞癌患者预后较好，肝切除术后更可能受益于索拉非尼治疗。GS的免疫染色可为肝细胞癌分子分层提供一种简单而适用的方法，以预测肝癌预后并指导靶向治疗。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，中国的患者约占全球HCC患者的一半。对于早期肝细胞癌，手术切除是主要治疗方法。然而，由于大多数患者在初始诊断时表现为中度或晚期疾病，手术切除仅是 <20% 患者的一种选择。索拉非尼（Sorafenib）作为多激酶抑制剂，靶向丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1和B-Raf以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-β的受体酪氨酸激酶活性。它是第一个获批的用于晚期肝癌的全身靶向药物，据报道，它能够将晚期肝癌患者的中位生存时间延长近 3 个月。尽管自2007年以来索拉非尼在晚期肝细胞癌中广泛使用，但索拉非尼治疗的一个主要挑战是缺乏用于候选筛选的可靠生物标志物。

目前，索拉非尼治疗后只有3.3%（安慰剂组为1.3%）的晚期肝癌患者实现了部分缓解，其中54%（安慰剂组为27.6%）显示病情稳定。一些研究已经调查了索拉非尼治疗作为肝癌患者手术后辅助治疗的效果，但结果尚无定论。索拉非尼作为辅助治疗的唯一III期试验STORM试验发现，在早期肝细胞癌中，索拉非尼和安慰剂治疗在根治性切除或消融术后的无复发生存期（RFS）没有差异。这一结果部分是因为没有具有临床意义的分子分类方案来预测索拉非尼的应答者/无应答者。尽管某些标志物在HCC组织中表达，例如高细胞外信号调节激酶（ERK）活性或高肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，据报道能够预测HCC对索拉非尼的敏感性，这些标志物在病理诊断中不常规分析。因此，改善HCC患者治疗的关键是找到新的生物标志物来预测那些可能对靶向治疗有反应的人。

据报道，GS阳性（GS+）肝癌肿瘤具有较高的分化等级，GS+ HCC肿瘤患者在射频热消融后的总生存期（OS）更好。相比之下，其他组的报告显示，GS 可能会增强肝细胞癌的转移和复发，GS表达较高的患者在接受术后辅助经导管动脉化疗栓塞时OS更差。总体而言，GS表达与全身化疗（如索拉非尼辅助治疗）敏感性之间的关联尚不清楚。

研究进展

我们的数据表明，具有不同GS和Arg1表达水平的HCC肿瘤具有不同的生物学行为，产生对靶向治疗的不同预后和反应。由于GS表达对指导预后和靶向治疗具有较好的意义，我们首先分析了祖细胞标志物CK19和EpCAM的表达，这两种标志物均已用于HCC的分子分类，这些标志物的高表达往往表明预后不良。事实上，GS+患者的CK19和EpCAM表达阳性率明显高于GS−患者。 此外，GS+患者表现出较差的分化和较高的AFP水平以及更频繁的TP53突变。

具有不同GS和Arg1表达水平的HCC肿瘤中基因表达谱的分析

接下来，我们进行了mRNA测序，以确定HCC肿瘤四个亚组的基因表达谱。如图显示四个亚组之间的基因表达谱存在显著差异，GS表达状态对谱谱的影响比Arg1表达状态更显著。与GS−组织相比，GS+ HCC肿瘤表现出多种肿瘤相关信号通路的异常激活，例如FoxO，Wnt，AMPK，MAPK，Hippo和细胞周期信号通路。然后，我们进行了基因集富集分析，以更全面地描述GS−和GS+ HCC肿瘤的特征。GS+ HCC肿瘤表现出与葡萄糖代谢，TGF-β信号传导，Wnt和KRAS信号传导相关的上调特征，而mTOR，Notch和JAK-STAT3信号通路下调。

研究结果

在目前的研究中，我们评估了大量肝癌患者的GS和Arg1表达，并回顾性分析了GS / Arg1表达与患者结局之间的关系。进一步评价GS/Arg1表达与根治性肝切除术后索拉非尼辅助治疗反应的相关性。我们的结果表明，与GS+患者相比，占所有患者<30%且具有许多HCC非增殖亚型分子特征和临床特征的GS-阴性（GS−）患者在术后对索拉非尼给药有更好的预后和反应。